Con la pace di Cateau Cambrésis del 1559, la Spagna subentrò alla Francia nel dominio in Italia. Emanuele Filiberto potè allora restaurare in pochi anni l'integrità del suo Ducato col benestare della Spagna, in compenso dei servigi che il Duca stesso le aveva reso nella famosa battaglia di San Quintino contro i Francesi (1557). Appunto in seguito ai suddetti avvenimenti Castelnuovo nel giorno 17 dicembre 1559 giurò fedeltà al Duca di Savoia, al quale passò definitivamente quattro anno dopo, allorquando la capitale del Ducato veniva trasferita da Chambéry a Torino.

Chierj si era data ai Savoia nel 1418; Asti, dopo alterne vicende, seguirà la stessa sorte del 1575; il Marchesato di Monferrato, restringendo gradatamente i suoi confini territoriali, perderà l'indipendenza solo nel 1713.

Con l'annessione a Casa Savoia, Castelnuovo ne condivise le sorti benigne e avverse. Carlo Emanuele I, successore di Emanuele Filiberto dovette sostenere lunghe lotte contro Francesi e Spagnoli, al fine di ingrandire i territori del suo Ducato. Perciò verso il 1625 Castelnuovo fu soggiorno dell'intera armata sabauda diretta a Verrua (presso Crescentino) per liberarla dall'assedio spagnolo.

Nel frattempo, durante un periodo di vassallaggio francese, nel 1619 il territorio castelnovese con Buttigliera fu concesso dal Duca Carlo Emanuele I in feudo al Conte Ernesto Mansfeldt, in segno di riconoscimento dei servigi resi come colonnello durante le guerre contro la Spagna. Morto questi nel 1627, fu ceduto dal Duca alla propria sorella Marchesa Matilde nell'occasione delle sue nozze col nobile Carlo Giovanni Simiana.

Della permanenza dei Simiana a Castelnuovo abbiamo una testimonianza concreta sulla vecchia strada che porta ad Albugnano: la cappella dedicata a Santa Maria del Rocco, fatta costruire da Donna Irene e raffigurante lo stemma dei Simiana, col relativo motto "Sustineant li/ha turres". Il 1816 Donna Irene Simiana, Marchesa di Pianezza, si unisce in matrimonio con Michele Principe di Francavilla. Castelnuovo ritornerà direttamente a Casa Savoia nel 1782 nella persona di Vittorio Amedeo III, perdendo così la sua individualità.